一、发病机制

哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清楚，与免疫因素、神经、精神和内分泌因素，遗传学背景和神经信号通路密切相关。

1、免疫因素 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。自19世纪90年代以来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，哮喘患者均存在气道慢性炎症改变。

2、神经、精神和内分泌因素 哮喘患儿β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进，或同时伴有α肾上腺素能神经反应性增强，从而发生气道高反应性。气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在第三类神经，即非肾上腺素能非胆碱能神经系统。NANC神经系统又分为抑制性NANC系统及兴奋性NANC神经系统，两者平衡失调，可引起支气管平滑肌收缩。

一些患儿哮喘发作与情绪有关，其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人的情绪。约2/3的患儿于青春期哮喘症状完全消失，于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加重，均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关，具体机制不明。

3、遗传学背景 哮喘具有明显的遗传倾向，患儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应质者明显高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病，已发现许多与哮喘发病有关的基因，如IgE、IL-4、IL-13、T细胞抗原受体等基因多态性。但是，哮喘发病率三十余年来明显増高，不能单纯以基因变异来解释。

4、神经信号通路 研究发现，在哮喘患者体内存在丝裂素活化蛋白激酶等神经信号通路的细胞因子、黏附因子和炎性介质对机体的作用，参与气道炎症和气道重塑。

二、病理和病理生理

哮喘死亡患儿的肺组织呈肺气肿，大、小气道内填满黏液栓。黏液栓由黏液、血清蛋白、炎症细胞和细胞碎片组成。显微镜显示支气管和毛细支气管上皮细胞脱落，管壁嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润，血管扩张和微血管渗漏，基底膜增厚，平滑肌增生肥厚，杯状细胞和黏膜下腺体增生。

气流受阻是哮喘病理生理改变的核心，支气管痉挛、管壁炎症性肿胀、黏液栓形成和气道重塑均是造成患儿气道受阻的原因。

1、支气管痉挛 急性支气管痉挛为速发型哮喘反应，是IgE依赖型介质释放所致，包括肥大细胞释放组胺、前列腺素和白三烯等。

2、管壁炎症性肿胀 抗原对气道刺激后6〜24小时发生的气道直径减小是微血管通透性和漏出物增加导致气道黏膜增厚和肿胀所致。伴随或不伴随平滑肌收缩，为迟发型哮喘反应。

3、黏液栓形成 主要发生于迟发型哮喘，黏液分泌增多，形成黏液栓，重症病例黏液栓广泛阻塞细小支气管，引起严重的呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭。

4、气道重塑 因慢性和反复的炎症损害，可以导致气道重塑，表现为气道壁增厚和基质沉积、胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及黏液腺杯状细胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生成。

1、咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸、恐惧不安、大汗淋漓、面色青灰。

2、体格检査可见桶状胸、三凹征，肺部满布哮鸣音，严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消失，称“闭锁肺”。是哮喘最危险的体征。肺部粗湿啰音时隐时现，在剧烈咳嗽后或体位变化时可消失，提示湿啰音的产生是位于气管内的分泌物所致。在发作间歇期可无任何症状和体征，有些病例在用力时才可听到哮鸣音。此外，在体格检查中还应注意有无过敏性鼻炎、鼻窦炎和湿疹等。

3、哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后，仍有严重或进行性呼吸困难者，称为哮喘危重状态。表现为哮喘急性发作，出现咳嗽、喘息、呼吸困难、大汗淋漓和烦躁不安，甚至表现出端坐呼吸、语言不连贯、严重发绀、意识障碍及心肺功能不全的征象。

1、肺功能检查 肺功能检查主要用于5岁以上患儿。对于第一秒用力呼气量(FEv1)≥正常预计值70%的疑似哮喘患儿，可选择支气管激发试验测定气道反应性，对于FEV1＜正常预计值70%的疑似哮喘患儿。选择支气管舒张试验评估气流受限的可逆性，支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性均有助于确诊哮喘。呼气峰流速的日间变异率是诊断哮喘和反映哮喘严重程度的重要指标。如日间变异率＞20%、使用支气管扩张剂后其值増加20%可以诊断为哮喘。

2、胸部X线检查 急性期胸部X线正常或呈间质性改变，可有肺气肿或肺不张。胸部X线还可排除肺部其他疾病，如肺炎、肺结核、气管支气管异物和先天性呼吸系统畸形等。

3、过敏原测试 用多种吸入性过敏原或食物性过敏原提取液所做的过敏原皮肤试验是诊断变态反应的首要工具，提示患者对该变应原过敏与否。目前常用皮肤点刺试验法和皮内试验法。血清特异性IgE测定也很有价值，血清总IgE测定只能反映是否存在特应质。

4、其他 呼出气一氧化氮浓度测定和诱导痰技术在儿童哮喘诊断和病情监测中发挥着一定的作用。

鉴别  

1、左心衰引起的喘息样呼吸困难  

过去成为心源性哮喘，发作时的症状与哮喘相似，但其发病机制与病变本质则与支气管哮喘截然不同，为避免混淆，目前已不再用“心源性哮喘”一词。患者多有高血压、冠心病、风湿性心脏病、二尖瓣狭窄等病史和体征。阵发性咳嗽、咳粉红色泡沫痰，双肺可闻及广泛的湿罗音和哮鸣音，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻及奔马律。病情许可做胸部X线检查，可见心脏增大，肺淤血征，有助于鉴别。若一时难以鉴别，可雾化吸入β2受体激动剂或静脉注射氨茶碱缓解症状后，进一步检查，忌用肾上腺素或吗啡类药物，假如是冠心病等而非哮喘，肾上腺素可造成心肌缺氧进一步加重，加剧病情，吗啡则会抑制呼吸，造成更为严重的呼吸困难。  

2、慢性阻塞性肺疾病(COPD)  

多见于老年人，有慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。患者多有长期吸烟或接触有害气体的病史。有肺气肿体征，双肺或可闻及湿罗音。但临床上严格将COPD和哮喘区分有时十分困难，用支气管扩张剂和口服或吸入激素做治疗性试验可能有所帮助，因为哮喘患者对激素反应好，而COPD患者则较差。目前也有学者主张COPD患者应该吸入激素治疗。应该注意，COPD也可与哮喘合并同时存在。  

除此以外，尚需与胸腔外上气道疾病(比如气管的良恶性肿瘤、异物等)、肺嗜酸性粒细胞增多症、变态反应性支气管肺曲菌病、气管支气管软化及复发性多软骨炎、过敏性血管炎和肉芽肿病、变应性肉芽肿性血管炎、支气管内膜结核等。  

并发细菌感染，严重哮喘可致肺水肿。

一、哮喘急性发作期治疗

1、β2受体激动剂

β2受体激动剂是目前最有效、临床应用最广的支气管舒张剂。根据起作用的快慢分为速效和缓慢起效两大类，根据维持时间的长短分为短效和长效两大类。吸入型速效β2受体激动剂疗效可维持4~6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，严重哮喘发作时第1小时可每20分钟吸入1次，以后每2〜4小时可重复吸入。药物剂量：每次沙丁胺醇2.5〜5.0mg或特布他林5~10mg。急性发作病情相对较轻时也可选择短期口服短效β2受体激动剂，如沙丁胺醇和特布他林等。

2、糖皮质激素

病情较重的急性病例应给予口服泼尼松短程治疗，每日1~2mg/kg，分2〜3次。一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。严重哮喘发作时应静脉给予甲泼尼龙，每日2〜6mg/kg，分2〜3次输注，或琥珀酸氢化可的松或氢化可的松，每次5~10mg/kg。一般静脉糖皮质激素使用1~7天，症状缓解后即停止静脉用药，若需持续使用糖皮质激素，可改为口服泼尼松。ICS对儿童哮喘急性发作的治疗有一定的帮助，选用雾化吸入布地奈徳悬液，每次0.5〜1mg，每6〜8小时1次。但病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗，以免延误病情。

3、抗胆碱能药物

吸入型抗胆碱能药物，如异丙托溴铵铉舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少。

4、短效茶碱

短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗，主张将其作为哮喘综合治疗方案中的一部分，而不单独应用治疗哮喘。需注意其不良反应，长时间使用者最好监测茶碱的血药浓度。

二、哮喘危重状态的处理

1、氧疗

所有危重哮喘患儿均存在低氧血症，需用密闭面罩或双鼻导管提供湿化氧气，初始吸氧浓度以40%为宜，流量为4~5L/min。

2、补液、纠正酸中毒

注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱紊乱。

3、糖皮质激素

全身应用糖皮质激素作为儿童危重哮喘治疗的一线药物，应尽早使用。病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗，以免延误病情。

4、支气管舒张剂的使用

(1)吸入型速效β2受体激动剂。

(2)氨茶碱静脉滴注。

(3)抗胆碱能药物。

(4)肾上腺素皮下注射，药物剂量：每次皮下注射1：1000肾上腺素0.01ml/kg，儿童最大不超过0.3ml。必要时可每20分钟使用1次，不能超过3次。

5、镇静剂

可用水合氯醛灌肠，慎用或禁用其他镇静剂；在插管条件下，亦可用地西泮镇静，剂量为每次0.3〜0.5mg/kg。

6、抗菌药物治疗

儿童哮喘发作主要由病毒引发，抗菌药物不作为常规应用，如同时发生下呼吸道细菌感染，则选用病原体敏感的抗菌药物。

7、辅助机械通气指征

(1)持续严重的呼吸困难。

(2)呼吸音减低或几乎听不到哮鸣音及呼吸音。

(3)因过度通气和呼吸肌疲劳而使胸廓运动受限。

(4)意识障碍、烦躁或抑制，甚至昏迷。

(5)吸氧状态下发绀进行性加重。

(6)PaCO2≥65mmHg。

三、哮喘慢性持续期治疗

1、ICS

ICS是哮喘长期控制的首选药物，也是目前最有效的抗炎药物，优点是通过吸入，药物直接作用于气道黏膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入1〜3年甚至更长时间才能起到治疗作用。目前临床上常用的ICS有布地奈德、丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松。每3个月应评估病情，以决定升级治疗、维持目前治疗或降级治疗。

2、白三烯调节剂

分为白三烯合成酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂，该药耐受性好，副作用少，服用方便。白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。

3、缓释茶碱

缓释茶碱用于长期控制时，主要协助ICS抗炎，每日分1〜2次服用，以维持昼夜的稳定血药浓度。

4、长效β2受体激动剂

药物包括福莫特罗、沙美特罗、班布特罗及丙卡特罗等。

5、肥大细胞膜稳定剂

肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠，常用于预防运动及其他刺激诱发的哮喘。

6、全身性糖皮质激素

在哮喘慢性持续期控制哮喘发作过程中，全身性糖皮质激素仅短期在慢性持续期分级为重度持续患儿，长期使用高剂量ICS加吸入型长效β2受体激动剂及其他控制药物疗效欠佳的情况下使用。

7、联合治疗

对病情严重度分级为重度持续和单用ICS病情控制不佳的中度持续的哮喘提倡长期联合治疗，如ICS联合吸入型长效受体激动剂、ICS联合白三烯调节剂和ICS联合缓释茶碱。

8、特异性免疫治疗

在无法避免接触变应原或药物治疗无效时，可考虑针对过敏原的特异性免疫治疗，需要在有抢救措施的医院进行。对其远期疗效和安全性尚待进一步研究和评价，且过敏原制备的标准化及纯化也有待加强及规范。特异性免疫治疗应与抗炎及平喘药物联用，坚持足够疗程。